Phillip Hopkins
0 
4066
858
Mange kræftceller kan dele sig på ubestemt tid ved at klikke på en "udødelighedskontakt", et trick de fleste andre celletyper ikke kan udføre. Nu har forskere opdaget en måde at kortslutte den switch, der kan bremse eller standse spredningen af mere end 50 typer kræft, inklusive den slags hjernekræft, senator John McCain døde fra sidste måned.
I den nye undersøgelse undersøgte forskere glioblastoma hjernecancerceller, der var blevet fjernet fra kræftpatienter, og fandt, at et lille segment af et almindeligt protein kaldet GABP var nøglen til at gøre det muligt for kræftceller at aktivere den såkaldte udødelighedskontakt. Da forskerne fjernede det proteinsegment, stoppede kræftcellerne - både i laboratorieskåle og når de blev transplanteret i mus - deres voldelige multiplikation og opførte sig som bare dødelige celler. [10 Må og gør ikke for at reducere din risiko for kræft]
Forskerne, ledet af Joseph Costello, en professor i neurokirurgi og en neuro-onkologisk ekspert ved University of California, San Francisco, sagde, at de håber at udvikle et lægemiddel, der kunne hæmme netop det lille segment af GABP, idet de fratager kræftceller deres nøgle til kontakten, mens du undgår at skade andre celler. (Costello afslørede i undersøgelsen, at han og en medforfatter er grundlæggere af Telo Therapeutics, som samarbejder med det farmaceutiske firma GlaxoSmithKline for at søge efter små molekyler, der har potentiale som lægemidler.)
Resultaterne blev offentliggjort i dag (10. september) i tidsskriftet Cancer Cell.
Ikke-markeret opdeling
En underskrift af kræftceller er deres evne til at dele ukontrolleret. Næsten alle andre celler kan kun opdele et bestemt antal gange, før de dør. De vigtigste undtagelser er stamceller, der kan opdele gennem en organisms levetid for at genopfylde alle de andre celler, der er døende, såsom blod og hudceller.
Cellulære levetidsforhold indstilles af strukturer kaldet telomerer, der hætter endene på kromosomer, der tjener som aglets på en skoliss. Med hver celledeling bliver telomererne lidt kortere, indtil de til sidst er for korte til at beskytte kromosomernes integritet. Det er når celledeling stopper.
Stamceller undslipper denne dødelighed ved hjælp af telomerase, et enzym, der genopbygger telomeren. På en indirekte måde gør mange kræftceller meget det samme ved at udnytte mutationer i et gen kaldet TERT, forkortelse for telomerase reverse transcriptase. Kræftceller, der kan tænde for dette gen, kan ligesom stamceller dele sig på ubestemt tid.
Forskere har forstået kræfts brug af udødelighedskontakten i årevis. Tidligere forskning har fundet, at mere end 90 procent af tumorer har mutationer, der gør det muligt for væksterne at tænde TERT-ekspression og producere telomerase. Men kræftlægemidler, der simpelthen blokerer for telomerase, har vist sig at være for toksiske for patienter, fordi medicinen også kvælker stamceller, hvilket begrænser en patients evne til at producere nye blodlegemer og andre vitale celler.
Med fokus på glioblastom, den mest aggressive form for hjernekræft, opdagede Costellos gruppe en måde at begrænse adgangen til udødelighedskontakten kun for kræftceller, der sparer stamceller. Specifikt fandt forskerne, at kræftceller brugte en del af GABP-proteinet, kaldet GABPbeta1L, til at aktivere switch.
GABP-proteinet bruges af mange typer celler til en lang række opgaver, så at hæmning af dette protein helt ville have uheldige virkninger i kroppen. Forskerne eksperimenterede i stedet med kun at fjerne GABPbeta1L-elementet ved hjælp af genredigeringsværktøjet CRISPR til at gøre det.
Og det virkede. GABP-proteinet, der mangler beta1L, havde en skadelig virkning på kræftceller, men ingen virkning på andre celler, ifølge eksperimenter, som forskerne gjorde i laboratorieretter og i mus.
"Disse fund antyder, at beta1L-underenheden er et lovende nyt lægemiddelmål for aggressivt glioblastom og potentielt de mange andre kræftformer med TERT-promotormutationer," sagde Costello i en pressemeddelelse.
Glioblastoma mål?
McCain og tidligere vicepræsident Joe Bidens søn Beau Biden døde begge af glioblastomer. Selvom det ikke er offentligt kendt, om deres form for glioblastoma havde TERT-promotormutationer, fortalte Costello, at det var sandsynligt, i betragtning af at anslået 83 procent af glioblastomer har sådanne mutationer. [5 fakta om hjernekræft]
Dr. John Laterra, medleder for Brain Cancer-programmet ved Johns Hopkins Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center i Baltimore, som ikke var en del af denne forskning, sagde, at fundene "er af stor potentiel betydning i betragtning af den kendte rolle TERT spiller i kørslen kræftcelle udødelighed og gliom malignitet.
"Resultaterne giver et overbevisende argument for fremtidig arbejde rettet mod at identificere [molekyler], der hæmmer GABPbeta1L eller andre regulatorer for" GAPB's evne til at aktivere udødelighedskontakten, fortalte Laterra .
Han tilføjede, at det vil være vigtigt at gentage dette eksperiment i andre tumormodeller, fortrinsvis dem, der stammer direkte fra patientprøver. Selvom kræftceller, der allerede mangler GABPbeta1L, voksede mindre aggressivt efter transplantation til mus, er mere arbejde i mus nødvendigt, sagde Laterra. Forskere er nødt til at designe et eksperiment for at bestemme, om kræft, der allerede har udviklet sig i mus, kan stoppes ved at blokere eller fjerne GABPbeta1L, sagde han.
Costello sagde, at hans gruppe og andre samarbejdspartnere vil forfølge to tilgange parallelt: oprettelsen af et lægemiddel med lille molekyle, der er målrettet mod GABPbeta1L og udviklingen af en CRISPR-baseret terapi, der kan ændre menneskelige gener, så de ikke producerer GABPbeta1L. CRISPR-fremgangsmåden blev udført for de humane hjernecancerceller, der blev transplanteret i mus i dette eksperiment. Forskerne samarbejder med GSK om det tidligere projekt. Begge fremgangsmåder er dog meget eksperimentelle og vil tage flere år at udvikle sig, fortalte Costello .
Følg Christopher Wanjek @wanjek til daglige tweets om sundhed og videnskab med en humoristisk fordel. Wanjek er forfatteren af "Mad på arbejde" og "Dårlig medicin." Hans spalte, Bad Medicine, vises regelmæssigt på .